“我們變得可笑、無能而又滑稽。但這并不是我們真實的樣子，這是我們的疾病使然。”在《依然愛麗絲》中，阿爾茨海默癥早發(fā)型患者愛麗絲談到。
阿爾茨海默癥（簡稱AD）存在于我們身邊，多見于65歲后的老人。同許多慢性疾病一樣，它看似沒有癌癥來的兇猛，但對患者及家人造成的傷害難以估量。當(dāng)我們目睹身邊的親人逆行于生命之路上，幾十年的智慧逐漸消散，慢慢剩下一具蒼老的軀殼，這可能比行至于肉體的痛苦更為可怕。
截止2015年，全球AD患者總數(shù)已達到4680萬人，我國患者人數(shù)也已超過600萬人，據(jù)同年報告稱，AD每隔7年就會出現(xiàn)一種新癥狀。據(jù)AD被首次發(fā)現(xiàn)已經(jīng)100余年，人類并沒有找到擊敗AD的良方，甚至沒有徹底弄明白其病理。這并不意味著人類碌碌無為，實際上，多少代科學(xué)家都為著這一世紀(jì)難題前仆后繼。
三個人，一個世紀(jì)，阿爾茨海默走向我們
1864年6月，德國人阿爾茨海默出生于巴伐利亞州，優(yōu)渥的家庭給了他良好的發(fā)展環(huán)境。為了讓年輕的阿爾茨海默有機會參加皇家人文學(xué)院的學(xué)習(xí)，阿爾茨海默一家從巴伐利亞州搬到了柏林，而他本人也順利進入維爾茨堡學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)。
1901年，阿爾茨海默失去了她的妻子塞西莉，但失去妻子的痛苦給了他研究的動力，這一年，他在自家精神病院觀察到了一名51歲的女性患者奧古斯都（Auguste Deter），她的奇怪癥狀如短期失憶讓所有人都費解不已，阿爾茨海默對她著了迷。
有一段流傳至今的采訪記錄反應(yīng)了奧古斯都，也是眾多老年癡呆患者的絕望。
“寫一個5。”
“一個女人。”奧古斯都寫到。
“寫一個8。”
“奧古斯都。”她寫了她的名字。
在寫作的過程中，她反正反復(fù)的叨念著“I have lost myself，so to say…”
阿爾茨海默癥不是一個瞬時的失憶的過程。她知道自己逐漸在失去自我，卻無可奈何。
1906年，奧古斯都走到了生命的盡頭，并貢獻了她的大腦用于科學(xué)研究。阿爾茨海默將她的病例和大腦帶到了慕尼黑繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)她的大腦皮層淤積了一種特殊物質(zhì)，且大腦皮層許多組織已經(jīng)壞死。
阿爾茨海默運用Bielschowsky的染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)了她的大腦中存在兩種異常情況：淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這兩種物質(zhì)成為后來人們判斷老年癡呆的標(biāo)志。但這一結(jié)果在當(dāng)時并沒有引起醫(yī)學(xué)界的重視。直到1910年，他的上司兼研究伙伴Emil Kraepelinz在《Handbook of Psychiatry》一書中，才將這種怪病正式命名的阿爾茨海默癥。
隨后的近70年間，醫(yī)學(xué)界AD研究不斷，但囿于科技的發(fā)展局限，并沒有太多突出的成果，至到20世紀(jì)70年代AD逐漸走進人們的生活。1974年，美國國會在NIH（National InsTItute of Health）下成立國家老齡化研究所（NIA）。同年，腦精神學(xué)家Davies和Maloney提出膽堿能缺陷學(xué)說，該學(xué)說至今仍是藥物抑制AD惡化的主要原理。
這里有一個人同樣因為妻子的原因投身于AD的研究事業(yè)，他叫杰羅姆·斯通（Jerome H． Stone）。這位著名商人的妻子于1970年首次被診斷患有AD，縱然家財萬貫面對這樣的絕癥也無能為力。
斯通驚訝于全球關(guān)于AD的資料如此之少，從那時起，他開始頻繁的與眾多神經(jīng)學(xué)家交流，并嘗試將相關(guān)的學(xué)者組織起來。1980年，阿爾茨海默癥協(xié)會成立，斯通出任第一任協(xié)會主席。至今這一協(xié)會仍在精神疾病領(lǐng)域有著重大的影響力。
從一組數(shù)據(jù)了解今天的阿爾茲海默癥
據(jù)1998年數(shù)據(jù)統(tǒng)計，AD是美國第三昂貴的疾病，僅次于癌癥及心血管疾病。平均每個AD患者日常花費是正常人的3倍。
AD藥物市場在2011年為58億美元，這一數(shù)字預(yù)計將在2020年達到145億美元。2014年，AD患者的長期護理費用總計為2140億美元，在2050年預(yù)計達到12000億。
國際老年癡呆協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：2013年，全球老年癡呆人數(shù)為4400萬，其中50％－75％為AD患者。2015年，全球新增990萬名癡呆患者，平均每3秒新增1人。在全球范圍內(nèi)，2015年護理老年癡呆產(chǎn)生的總費用預(yù)計為8180億美元，與2010年相比，增加了2140億美元。
那么，到底是哪些因素與AD有重要關(guān)聯(lián)呢？
年齡是影響AD的一個重要因素，一項研究表明，65歲以下的AD患者占總患者人數(shù)的4％，65－74歲這一年齡段有6％的患者，44％的患者年齡位于75－84歲之間，85歲以上患者人數(shù)占比46％。同時，女性患病概率約是男性的2倍。
其次，基因是另一重要影響因素。現(xiàn)已知存在三個基因與早發(fā)性AD有關(guān)，分別是位于21號染色體上的APP（淀粉樣前體蛋白）；14號染色體上的PSEN1（早老素1）和1號染色體上的PSEN2（早老素2）晚發(fā)性AD癥則與CR1、PICALM、TREM2、第11條染色體上的幾個SORL1基因有關(guān)。
為了解決這些問題，國內(nèi)外企業(yè)投入了AD相關(guān)的治療，動脈網(wǎng)整理了新近獲得融資的一些企業(yè)，我們可以從中看到一些趨勢。
部分AD企業(yè)融資及業(yè)務(wù)狀況（不包含大型藥企）
預(yù)知是如今對付AD最好的方式
如果臨床治療可以推遲所用患者晚發(fā)病一年，那么將會減少900萬患者。發(fā)達國家中每位阿爾茲海默癥患者平均每年耗用33000美元。早期的診斷和診斷介入，可使患者顯著延后入住看護機構(gòu)，平均每年可凈節(jié)省10000美元的費用。如果可以推遲5年，則可在30年內(nèi)解決5萬億美元。
過去的AD檢測采用腰椎穿刺提取腦脊液的方式，對Aβ淀粉樣蛋白、Tau蛋白進行檢測。這種發(fā)式需要事先注射麻藥，而腰穿后會引起神經(jīng)劇痛，患者往往難以接受。
如今，運用人工智能對AD進行早篩、診斷日益成熟，不少企業(yè)已將相應(yīng)的產(chǎn)品在醫(yī)院落地。這一技術(shù)不僅免去了患者有創(chuàng)檢測之苦，還能在短時間內(nèi)生成量化結(jié)果。
來自英國的Avalon AI公司通過腦部MRI圖像預(yù)測在未來患AD的幾率。他們利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)計算機醫(yī)學(xué)影像診斷工具，目前對老年癡呆的有效預(yù)測準(zhǔn)確率已經(jīng)達到了75％。
國內(nèi)的AI公司雅森科技結(jié)合臨床病歷、神經(jīng)心理學(xué)量表、腦電圖及多種影像數(shù)據(jù)對患者的腦部情況進行分析，利用多模態(tài)及深度學(xué)習(xí)技術(shù)，并基于中國人群組標(biāo)準(zhǔn)腦模板及連續(xù)五年隨訪的AD專病數(shù)據(jù)庫，訓(xùn)練出診斷和預(yù)測模型，可以對患者進行癡呆癥疾病分類及五年內(nèi)病程預(yù)測，并生成結(jié)構(gòu)化報告。
雅森科技的AD診斷預(yù)測系統(tǒng)的亮點在于輔助臨床醫(yī)生做診斷，且數(shù)據(jù)可循證及追溯；對患者進行疾病的精確分型，包括正常老年退化、健忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）、執(zhí)行功能失常輕度認(rèn)知障礙（dMCI）、阿爾滋海默病（AD）等類型，使治療手段更加有效；對未呈現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的患者，提早預(yù)警、盡早采取有效干預(yù)。精確的分型對新藥研發(fā)及試驗也具有重要意義，有助于找出不同標(biāo)志物在不同類型患者間的表征差異程度。
雅森科技多模態(tài)數(shù)據(jù)分析
階段的認(rèn)知在應(yīng)對癡呆類疾病是非常有效的。國內(nèi)很多患者在進行檢查時已經(jīng)進入執(zhí)行功能失常輕度認(rèn)知障礙（dMCI）或AD階段，所以早篩是非常有必要的，對于癡呆型疾病而言，現(xiàn)階段只有及早發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的干涉，才能推遲AD的到來。
國內(nèi)的另一家企業(yè)妞諾科技也在預(yù)測AD上有所進展，妞諾人工智能腦電分析系統(tǒng)可解決腦電讀圖問題，讓腦電檢查成為其他檢測項目（如影像） 的前置初篩項目，還可以與血液檢測和影像等項目聯(lián)合進行對比驗證研究。
妞諾科技目前主要針對癲癇、AD優(yōu)化相關(guān)算法。在動脈網(wǎng)7月的采訪中，其創(chuàng)始人戴珅懿表示，未來公司還會拓展至各類腦電疾病。“腦電設(shè)備可應(yīng)用于多個科室，目前，我們以癲癇為切入點。因為癲癇的腦電需求是最為剛性的，它以腦電診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，目前還沒有其他更有效的診斷方式。當(dāng)然，我們并不會局限于癲癇，而是以此為突破口建立病理數(shù)據(jù)庫。一旦數(shù)據(jù)庫建立后，任何需要腦電檢測的病科，包括AD，我們都可以進入。”
成立于2017年的銥硙醫(yī)療科技有限公司同樣將目光瞄準(zhǔn)了AD這一大市場，旗下的腦醫(yī)生智能診斷云平臺系統(tǒng)，利用AI技術(shù)進行AD的早期篩查和診斷，目前已經(jīng)在多家三甲醫(yī)院進行臨床試用，準(zhǔn)確率達到85％。
腦醫(yī)生系統(tǒng)通過收集海量中國人群的大腦MRI數(shù)據(jù)，自行搭建中國人群大腦影像學(xué)數(shù)據(jù)庫，從而來精確檢測并評價每個受試者腦形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)。通過與中國多家頂級醫(yī)院合作，已獲得數(shù)萬例高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)。
我們能治愈AD嗎？
最開始引入AD的療法不是藥物治療，而是一種被稱為懷舊療法的方法，通過心理暗示的方式對患者進行治療。
Hsieh等學(xué)者曾在臺灣護理院的61例輕中度老年癡呆患者中進行了12周的隨機對照實驗，由精神科護理人員制訂結(jié)構(gòu)化的干預(yù)方案，對干預(yù)組患者實施了每周1次，每次40～50分鐘生命回顧形式的團體懷舊療法，鼓勵參與者用老照片、唱片及其他有意義的材料來講述自己的故事等。
結(jié)果顯示，干預(yù)后應(yīng)用老年抑郁量表、淡漠癥狀評定量表進行測量，其結(jié)果顯示干預(yù)組的抑郁情緒、行為淡漠和認(rèn)知淡漠癥狀均顯著改善，神經(jīng)精神量表的抑郁得分也顯著減少，因而認(rèn)為團體懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑郁情緒。
近日，美國公司Smart Brain Aging推出了一個類似于懷舊療法的虛擬線上產(chǎn)品，它的Brain U Online平臺可在線為用戶提供超過20，000個各種認(rèn)知技能相關(guān)的練習(xí)，內(nèi)容以處理速度、記憶力和注意力為核心。其中有數(shù)百種類似的練習(xí)可通過應(yīng)用程序進行重新設(shè)計以用于移動互聯(lián)網(wǎng)。同時，程序內(nèi)還包括一個虛擬教室，讓用戶可以參與社交活動并與其他人進行對話。通過企業(yè)提供的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品可將阿茲海默癥的消極認(rèn)知影響減少45％，并將其進展延遲2．5年。
懷舊療法雖然能很好的對輕中度AD進行干預(yù)，但對于已經(jīng)表現(xiàn)出嚴(yán)重AD癥狀的患者，終究顯得乏力。
1978年，NIA與Warner－Lambert PharmaceuTIcal Company（現(xiàn)在的輝瑞）合作開始了有記錄以來首次旨在治療AD癥狀的藥物的臨床試驗。直至1993年，F(xiàn)DA才正式批準(zhǔn)了第一個用于AD治療的藥物他克林（Tacrine）。
AD的一個重要原因是乙酰膽堿不足，導(dǎo)致患者記憶衰退、定向力喪失、行為和個性改變，而他克林可以抑制膽堿脂酶，促進腦內(nèi)乙酰膽堿釋放，提高其含量。這種藥物的缺點是半衰期極短，需要每日服藥，而該藥物對肝臟有較大的損壞。
在接下來的十年中，作為改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物的代表，安理申、艾斯能、加蘭他敏也陸續(xù)通過FDA。而研究人員也嘗試通過其他渠道開發(fā)了諸多藥物，包括改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝；利用鈣拮抗劑減少因鈣離子內(nèi)流造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷或死亡；利用激素類藥物緩解患者癥狀等。
2015年，昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨教授的團隊發(fā)現(xiàn)了一個有望用于治療AD的新方法。他和同事的研究表明，通過對AD小鼠反復(fù)進行掃描用的超聲波處理，可以有效打開小書的“血腦屏障”而不產(chǎn)生缺血性損傷和神經(jīng)元退化，使藥物進入小鼠大腦，進而使Aβ蛋白得到有效清除，記憶功能也隨之得到修復(fù)。
在近來幾年，諸多大型制藥公司均針對AD的治愈推出了相應(yīng)的新藥研發(fā)項目，但由于AD進展緩慢，研究費用高昂，一些公司不得不宣布放棄相應(yīng)研究。其中，實驗失敗的一個教訓(xùn)是患者在進入試驗前沒有進行腦部掃描，在沒有分辨癡呆癥的不同類型，甚至是沒有確診的情況下，很多患者不會對藥物產(chǎn)生反應(yīng)。
2018年1月，輝瑞宣布關(guān)閉其AD和帕金森癥藥物研發(fā)，羅氏的新藥也在臨床階段慘遭失敗，其他公司也相差無幾。所以，至今為止，我們?nèi)圆荒苷劇爸斡保荒芗南Ｍ诩霸绲陌l(fā)現(xiàn)以延緩發(fā)病進程。
最新研究進展
2018年6月24日，發(fā)表在的一項研究，用大數(shù)據(jù)的方法，向我們揭示了一個不可思議的潛在致病原因——病毒感染。β淀粉樣蛋白這個過去幾十年的主攻方向，可能與治療AD沒有多大關(guān)系。
在這項研究里，科學(xué)家們首先對944個大腦樣本進行了分析，其中622個樣本來自AD患者，322個樣本來自健康捐獻者。他們做了兩個測試，第一個是分析DNA，了解兩者的遺傳信息有何不同；第二個是分析RNA，了解兩者的基因表達水平是否一致。
結(jié)果表明患者與健康人的基因表達模式有著明顯的不同，在患者大腦樣本中，他們發(fā)現(xiàn)兩類人類皰疹病毒水平明顯上升，且與AD的癥狀呈正相關(guān)。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，它們在腦細(xì)胞里，能影響B(tài)ACE1、PSEN1、APBB2等“經(jīng)典”的AD基因的表達。也就是說，我們看到的許多癥狀，有可能僅僅是病毒感染帶來的后果。
基于以上的結(jié)果，研究人員并不能斷言AD由病毒感染所致，研究結(jié)果還需繼續(xù)論證。
寫在未來
即使可能要花費10億美元進行三期臨床試驗，即使距離上一個AD藥物上市已經(jīng)15年、我們可能還要等下一個15年，依然有眾多巨頭公司在這個領(lǐng)域繼續(xù)前行。
隨著人們對AD以及對疾病預(yù)防認(rèn)識的提高，越來越多的人相信，AD患者不能在已經(jīng)確診后才開始治療，在現(xiàn)階段，早期的預(yù)測預(yù)防才是提高生命質(zhì)量的良方。一些制藥公司已經(jīng)開始在易患AD但尚未出現(xiàn)癥狀的人群中進行藥物測試。所以，我們可以期待，建立“過去的自己”與“未來的自己”的連結(jié)，掌握在人類自己的手上。