化學(xué)療法已使最常見(jiàn)的兒童期癌癥成為最可治愈的癌癥之一，但研究人員有證據(jù)表明該療法還可能使某些患者復(fù)發(fā)。發(fā)表在《血液》(Blood)雜志上的結(jié)果報(bào)道，由治療引起的突變?cè)谀承┘毙粤馨图?xì)胞白血病(ALL)復(fù)發(fā)的患者中引起耐藥性。

　　“我們的研究揭示了兒科ALL的進(jìn)化動(dòng)態(tài)，這首次表明化學(xué)療法，特別是硫嘌呤可以引起導(dǎo)致患者耐藥的突變，”該研究的共同通訊作者張靜慧博士說(shuō)。圣裘德兒童研究醫(yī)院計(jì)算生物學(xué)系主任。硫嘌呤是ALL治療大多數(shù)階段中使用的一類藥物。

　　該研究涉及103名年輕的ALL復(fù)發(fā)患者。多數(shù)在診斷后九個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā)。分析顯示，這些患者中約有20%在復(fù)發(fā)時(shí)具有與治療有關(guān)的突變，其中一些與耐藥性有關(guān)。張說(shuō)：“這些突變特征是特異性的，并且與治療有關(guān)，因?yàn)樗鼈儍H存在于復(fù)發(fā)的ALL患者的基因組中，而不存在于其他兒科或成年癌癥的基因組中。”

　　共同通訊的作者，圣裘德腫瘤學(xué)系主任裴清漢博士說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)毒性較小的療法和精確醫(yī)學(xué)方法的需求。發(fā)展中的候選人包括免疫療法，例如CAR-T細(xì)胞和雙特異性抗體。

　　圣裘德腫瘤與藥物科學(xué)系的共同通訊作者Jun J. Yang博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究表明，在ALL中出現(xiàn)耐藥突變時(shí)，可能需要個(gè)體化治療。” 另一位通訊作者是上海兒童醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的周斌兵博士。ALL是最常見(jiàn)的兒童期癌癥。通過(guò)目前的治療，超過(guò)90%的兒科患者成為長(zhǎng)期幸存者。對(duì)于白血病復(fù)發(fā)的患者，預(yù)后是令人沮喪的。復(fù)發(fā)占所有患者死亡的70%至80%。

　　盡管先前的研究已經(jīng)確定了復(fù)發(fā)特異性耐藥性突變，但這些突變的起源尚不清楚。一些研究人員提出，ALL復(fù)發(fā)是由診斷時(shí)存在的耐藥性白血病細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的。這項(xiàng)研究的孩子在中國(guó)接受了治療。他們對(duì)在診斷和復(fù)發(fā)時(shí)收集的白血病細(xì)胞以及正常DNA進(jìn)行了全基因組測(cè)序。該分析還包括在治療16例患者期間定期收集的白血病細(xì)胞的靶向深度測(cè)序。

　　研究人員確定了涉及藥物反應(yīng)的12個(gè)基因中的復(fù)發(fā)特異性獲得性突變，包括FPGS，這是一種新型的與復(fù)發(fā)相關(guān)的基因。分析還揭示了兩種新穎的突變模式或特征。研究人員顯示，硫嘌呤引起了新的突變特征之一。進(jìn)一步的研究表明，突變導(dǎo)致多藥耐藥。這項(xiàng)研究中患者復(fù)發(fā)的時(shí)間表以及參與藥物反應(yīng)的12個(gè)基因中存在特定于復(fù)發(fā)的突變?yōu)樵蛱峁┝艘?jiàn)識(shí)。

　　大多數(shù)患者(55%)在診斷后9至36個(gè)月但在治療結(jié)束之前復(fù)發(fā)。這組患者在12個(gè)耐藥基因中具有最多的復(fù)發(fā)特異性突變，特別是與較早復(fù)發(fā)的患者相比。數(shù)學(xué)模型，突變分析和其他證據(jù)表明，早期復(fù)發(fā)很可能是由診斷時(shí)存在的耐藥性腫瘤細(xì)胞引起的。

　　研究人員提出了一個(gè)兩步過(guò)程來(lái)解釋以后的復(fù)發(fā)。該模型表明，當(dāng)診斷時(shí)存在的部分耐藥性腫瘤細(xì)胞獲得與治療相關(guān)的突變時(shí)，就會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)。現(xiàn)在耐藥細(xì)胞分裂，并最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)。楊說(shuō)：“這表明耐藥性尚未成定局。” “通過(guò)改變劑量或治療時(shí)間可以預(yù)防。” 貝說(shuō)，基于這些發(fā)現(xiàn)，可能需要篩查復(fù)發(fā)患者的耐藥性突變。