化學(xué)療法已使最常見的兒童期癌癥成為最可治愈的癌癥之一，但研究人員有證據(jù)表明該療法還可能使某些患者復(fù)發(fā)。發(fā)表在《血液》(Blood)雜志上的結(jié)果報道，由治療引起的突變在某些急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)復(fù)發(fā)的患者中引起耐藥性。

　　“我們的研究揭示了兒科ALL的進(jìn)化動態(tài)，這首次表明化學(xué)療法，特別是硫嘌呤可以引起導(dǎo)致患者耐藥的突變，”該研究的共同通訊作者張靜慧博士說。圣裘德兒童研究醫(yī)院計算生物學(xué)系主任。硫嘌呤是ALL治療大多數(shù)階段中使用的一類藥物。

　　該研究涉及103名年輕的ALL復(fù)發(fā)患者。多數(shù)在診斷后九個月或更長時間復(fù)發(fā)。分析顯示，這些患者中約有20%在復(fù)發(fā)時具有與治療有關(guān)的突變，其中一些與耐藥性有關(guān)。張說：“這些突變特征是特異性的，并且與治療有關(guān)，因為它們僅存在于復(fù)發(fā)的ALL患者的基因組中，而不存在于其他兒科或成年癌癥的基因組中。”

　　共同通訊的作者，圣裘德腫瘤學(xué)系主任裴清漢博士說，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對毒性較小的療法和精確醫(yī)學(xué)方法的需求。發(fā)展中的候選人包括免疫療法，例如CAR-T細(xì)胞和雙特異性抗體。

　　圣裘德腫瘤與藥物科學(xué)系的共同通訊作者Jun J. Yang博士說：“這項研究表明，在ALL中出現(xiàn)耐藥突變時，可能需要個體化治療。” 另一位通訊作者是上海兒童醫(yī)學(xué)中心，國家兒童醫(yī)學(xué)中心和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的周斌兵博士。ALL是最常見的兒童期癌癥。通過目前的治療，超過90%的兒科患者成為長期幸存者。對于白血病復(fù)發(fā)的患者，預(yù)后是令人沮喪的。復(fù)發(fā)占所有患者死亡的70%至80%。

　　盡管先前的研究已經(jīng)確定了復(fù)發(fā)特異性耐藥性突變，但這些突變的起源尚不清楚。一些研究人員提出，ALL復(fù)發(fā)是由診斷時存在的耐藥性白血病細(xì)胞驅(qū)動的。這項研究的孩子在中國接受了治療。他們對在診斷和復(fù)發(fā)時收集的白血病細(xì)胞以及正常DNA進(jìn)行了全基因組測序。該分析還包括在治療16例患者期間定期收集的白血病細(xì)胞的靶向深度測序。

　　研究人員確定了涉及藥物反應(yīng)的12個基因中的復(fù)發(fā)特異性獲得性突變，包括FPGS，這是一種新型的與復(fù)發(fā)相關(guān)的基因。分析還揭示了兩種新穎的突變模式或特征。研究人員顯示，硫嘌呤引起了新的突變特征之一。進(jìn)一步的研究表明，突變導(dǎo)致多藥耐藥。這項研究中患者復(fù)發(fā)的時間表以及參與藥物反應(yīng)的12個基因中存在特定于復(fù)發(fā)的突變?yōu)樵蛱峁┝艘娮R。

　　大多數(shù)患者(55%)在診斷后9至36個月但在治療結(jié)束之前復(fù)發(fā)。這組患者在12個耐藥基因中具有最多的復(fù)發(fā)特異性突變，特別是與較早復(fù)發(fā)的患者相比。數(shù)學(xué)模型，突變分析和其他證據(jù)表明，早期復(fù)發(fā)很可能是由診斷時存在的耐藥性腫瘤細(xì)胞引起的。

　　研究人員提出了一個兩步過程來解釋以后的復(fù)發(fā)。該模型表明，當(dāng)診斷時存在的部分耐藥性腫瘤細(xì)胞獲得與治療相關(guān)的突變時，就會發(fā)生復(fù)發(fā)。現(xiàn)在耐藥細(xì)胞分裂，并最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)。楊說：“這表明耐藥性尚未成定局。” “通過改變劑量或治療時間可以預(yù)防。” 貝說，基于這些發(fā)現(xiàn)，可能需要篩查復(fù)發(fā)患者的耐藥性突變。